Portaria
nº 116/MS/SNVS, de 8 de agosto de 1996
DOU DE 12/08/96
O Secretário de Vigilância
Sanitária do Ministério da Saúde, no uso de suas atribuições
legais, considerando o disposto na Portaria nº 6, de 31 de
janeiro de 1995 e as sugestões apresentadas pela Academia
Brasileira de Ciência, pela Central de Medicamentos e pelo
Grupo de Estudos de Produtos Fitoterápicos, resolve:
Art. 1º Publicar proposta de
Norma para Estudo da Toxicidade e da Eficácia de Produtos
Fitoterápicos (Anexos I e II)
Art. 2º Estabelecer o prazo
de 60 (sessenta) dias, a contar da publicação desta
Portaria, para que interessados apresentem sugestões, junto
à Secretaria de Vigilância Sanitária.
Art. 3º Esta Portaria entrará
em vigor na data de sua publicação.
ELISALDO L.
A. CARLINI
ANEXO I
NORMAS PARA ESTUDO DA
TOXICIDADE DE PRODUTOS FITOTERÁPICOS
1. O estudo da toxicidade de
produtos fitoterápicos, bem como seus protocolos deverão
seguir as determinações da Resolução nº 01/88 do
Conselho Nacional de Saúde ou da legislação que a
substituir, bem como atender aos princípios éticos, científicos
e técnicos consoantes com os padrões de aceitação
internacional para ensaios de farmacologia clínica humana
(normas de boas práticas clínicas).
2. Os ensaios toxicológicos
devem ser realizados em seres humanos saudáveis e em espécies
animais de linhagens bem definidas, não devendo ser usadas
linhagens com características genéticas especiais.
3. O protocolo experimental
de cada estudo deverá ser elaborado de forma a permitir a
demonstração da ausência ou da eventual toxicidade do
produto fitoterápico.
4. Os ensaios em seres
humanos serão realizados empregando-se cada produto fitoterápico
na forma farmacêutica em que será comercializado.
5. Uma vez aprovados pelos
Comitês de Ética, os protocolos de ensaios clínicos
toxicológicos propostos para cada produto deverão ser
encaminhados, pelo respectivo fabricante, à Secretaria de
Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, para
registro e controle.
6. Deverá ser seguido o
roteiro abaixo relacionado como parâmetro mínimo para os
estudos toxicológicos de fitoterápicos.
6.1 - Considerações gerais
sobre experimentos toxicológicos:
Detalhes experimentais:
- os animais a serem usados
devem ser jovens, com saúde e idênticos com relação a
peso e idade;
- condições de ambiente e alimentação devem permanecer
constantes, durante a realização dos experimentos;
- não usar inseticidas no Biotério, nem usar qualquer tipo
de medicamento, durante o transcorrer dos experimentos;
- distribuição, ao acaso, dos diferentes grupos;
- como regra, a via de administração da droga deve ser
aquela pretendida para uso clínico;
- os grupo controles devem sempre ser requeridos, podendo
receber placebo, ou o veículo usado na composição da
substância.
6.2 - Toxicidade de uma dose
ou de várias doses administradas no período de 24 horas
(toxicidade aguda).
Espécie animal: duas (uma não
roedor)
Sexo e número de animais:
dez machos e dez fêmeas (roedores)
três machos e três fêmeas (não roedores)
Idade: animais adultos ou
também recém-nascidos, quando o composto tem sua utilização
proposta para o período perinatal ou para recém-natos.
Via de administração: usar
aquela proposta para uso no homem e, em uma das espécies,
uma outra via.
Período de observação:
pelo menos uma semana e até quinze dias além do período
no qual os sintomas aparecem ou são esperados.
Parâmetros a serem
observados:
- sinais tóxicos de caráter geral, efeitos sobre a locomoção,
comportamento, respiração, número de mortes, a forma de
sua ocorrência, exames bioquímicos, hematológicos e
histopatológicos.
6.3 - Toxicidade de doses
repetidas (sub-aguda e crônica):
Espécie animal: duas (uma não
roedor)
Sexo e número de animais:
dez machos e dez fêmeas (roedor)
três machos e três fêmeas (não roedor)
Administração pretendida no
homem Período de observação
(em animais)
alguns dias quatro
semanas(sub-agudos) um mês ou mais por ano treze semanas
(crônico)
Doses: três doses espaçadas
geometricamente, sendo a menor sem efeito descartável. A
dose máxima não deve superar 2g/kg per os.
Via de administração:
conforme uso popular.
Parâmetros a serem
observados: mudança de comportamento e variação de peso,
consumo de alimento e água, hemograma completo, análises
bioquímicas de sangue e urina: exames histopatológicos.
Em relação à análise
bioquímica de sangue e urina, devem ser avaliados:
- Sangue: transaminases (TGO, TGP); fosfatose alcalina;
creatinina; colesterol, triglicídeos, glicose, proteína
total e bilirrubina.
- Urina: creatinina, ácido úrico, uréia e análise de
urina de rotina.
Recomendações
complementares:
- Exame de fundo de olho.
- Realização de testes para esclarecimento de efeitos não
previstos.
- Investigação de reversibilidade dos possíveis efeitos tóxicos
em alguns dos animais experimentais.
6.4 - Toxicidade Dermal
(compostos administrados sobre a pele):
- Toxicidade aguda: via oral,
duas espécies (uma não roedor), usando a formulação a
ser empregada clinicamente, exposição dermal, simples por
24 horas e observação por um período de duas semanas.
- Toxicidade sub aguda: duas
espécies (uma não roedor), aplicação diária da substância
sobre a pele intacta por um período de três semanas,
usando-se uma, três e dez vezes a dose a ser aplicada no
ser humano, com base no peso corpóreo.
6.5 - Testes complementares:
6.5.1 - Determinação de
efeitos adversos sobre a fertilidade e a performance
reprodutiva causada por drogas administradas durante a
gametogênese e fecundação (uma espécie de mamífero).
6.5.2 - Determinação de
efeitos adversos, sobre fetos durante a vida intra e extra
uterina, por drogas administradas durante a gestação (duas
espécie de mamíferos).
6.5.3 - Determinação de
efeitos adversos, sobre a mãe e o produto, durante os últimos
estágios da prenhez, parto e desenvolvimento pós-natal,
por drogas administradas durante este período (uma espécie
de mamíferos).
6.5.4 - Determinação de
carcinogenicidade se a droga em estudo:
a) apresentar analogia com substância que se suspeita ou
que seja reconhecidamente cancerígena.
b) afetar mitose
c) aparentemente seja retida em tecidos corpóreos por
longos períodos.
d) deva ser usada por longos períodos, especialmente em
jovens.
6.5.5 - Determinação de
mutagenicidade se a droga em estudo:
a) for usada por longos períodos (acima de um ano).
b) ter analogia com substância que se suspeita ou que seja
reconhecidamente mutagênica.
c) provocar depressão de medula óssea, em doses toleráveis.
e) produzir efeitos cancerígenos.
6.6 - Parâmetros para
estudos toxicológicos clínicos:
Estes estudos devem ser
desenvolvidos em condições médicas controladas e seguir
as seguintes normas:
a) utilizar voluntários sadios num número mínimo de
quartoze por grupo, que deverão ser submetidos a exames clínicos,
complementares e exames laboratoriais.
b) período de administração:
toxicidade aguda: sete dias
toxicidade crônica: oito a doze semanas
Observações:
- A definição de toxicidade crônica se aplica aos
produtos fitoterápicos cuja utilização clínica usual ou
recomendada pelo fabricante seja por período de três ou
mais dias por semana, independentemente da posologia diária.
c) períodos de avaliação dos pacientes:
- antes de primeira dose (basal) e após três dias de
administração no caso de testes de toxicidade aguda
- antes da primeira dose (basal), após três e sete dias da
administração diária, após três e seis semanas de
administração diária e 24 horas após a última dose
(isto é, ao final de oito ou doze semanas de administração)
nos testes de toxicologia crônica.
d) Exames clínicos, complementares e laboratoriais a serem
realizados nos voluntários normais:
d.1 - Exame clínico completo
d.2 - Eletrocardiograma de doze derivações
d.3 - Hemograma completo e contagem de plaquetas
d.4 - Exame de urina tipo I
d.5 - Testes bioquímicos no sangue
geral: glicemia
creatinina fosfokinase (CPK)
triglicerídeos
colesterol total
área hepática:
transaminase glutâmico-oxalacética (TGO)
transaminase glutâmico-pirúvica (TPG)
bilirrubina total e frações
gama GT
área renal:
creatinina
ácido úrico
sódio e potássio
- Sugere-se planejar os
estudos toxicológicos clínicos no contexto geral de
estudos clínicos envolvendo avaliação de eficácia, como
usualmente ocorre.
ANEXO II
NORMAS PARA ESTUDO DA EFICÁCIA
DE PRODUTOS FITOTERÁPICOS
1. O estudo da eficácia de produtos fitoterápicos bem como
os protocolos do mesmo deverão seguir as determinações da
Resolução nº 01/88 do Conselho Nacional de Saúde ou da
legislação que a substituir, assim como atender aos princípios
éticos, científicos e técnicos consoantes com os padrões
de aceitação internacional para ensaios de farmacologia clínica
humana (normas de boas práticas clínicas).
2. O protocolo experimental
de cada estudo deverá ser elaborado de forma a permitir a
comprovação da eficácia do produto fitoterápico. Assim,
devem ser claramente definidos os pontos finais (endpoints)
de avaliação dos resultados, e o número de pacientes, em
cada grupo, nunca inferior a quartoze.
3. Os ensaios clínicos devem
ser realizados empregando-se o produto fitoterápico na
forma farmacêutica em que será comercializado.
4. Para produtos já
registrados e comercializados serão exigidos ensaios no ser
humano, podendo ser dispensados os estudos pré-clínicos de
caracterização farmacodinâmica. Admite-se que os estudos
pré-clínicos toxicológicos sejam realizados
concomitantemente aos estudos clínicos.
5. No caso de produtos novos
serão exigidos, além de estudos no ser humano, estudos de
farmacologia pré-clínica.
6. Em ambos os casos, a evidência
de que o produto não apresenta toxicidade, ou que a
eventual toxicidade é compatível com o uso na espécie
humana, deve ser cientificamente comprovada.
7. Uma vez aprovados pelos
Comitês de Ética, os protocolos de ensaios clínicos
propostos para cada produto deverão ser encaminhados, pelo
respectivo fabricante, à Secretaria de Vigilância Sanitária
do Ministério da Saúde, para registro e controle.
8. Além destas normas poderá
ser consultado o Roteiro de ensaios pré-clínicos e clínicos
da Coordenadoria de Pesquisa e Desenvolvimento Científico
da Central de Medicamentos do Ministério da Saúde e as
duas referências abaixo:
8.1 - WORLD Health
Organization Regional Office for the Westem Pacific,
Research Guidelines for Evaluating the Safety and Efficacy
of Herbal Medicines. WHO: Manila, 1993.
8.2 - Proposed WHO Guidelines
for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on
Pharmaceutical Products. WHO Drug Information, v.6, n.4,
p.170-188, 1992.